如何解读肿瘤基因检测报告之一

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报告我们以某基因检测公司的报告为例，通过报告解读来讲解基因检测报告中到底在说什么。

1报告结构

报告从结构上可以分为很多个部分，首先是报告的基本信息，然后是用药提示这一部分，通过用药提示我们可以对整个报告所有的结果有一个认识，所有的重要结果都可以从用药提示里看到，然后用药提示分为两部分，一个是靶向用药提示，第二个是化疗用药提示。然后再下面的一部分是一个变异检测结果，意思就是说是在患者血液的ctDNA检测到的所有结果都在这里面，如果有基因拷贝数变异的话，它也在拷贝数变异检测结果里头。再接下去的一页，是目前NCCN指南推荐的检查，我们把这些靶向药物和对应的基因检测结果整理出来，方便临床大夫看到结果。但实际上，我们检测的，要比这些列举的多很多。再后面的话就是靶向药物解析结果，其中这个又分成了很多个部分，首先第一个大表格提示敏感的靶向药物，接下来是提示耐药和无效的靶向药物。如果发现耐药的基因位点，会在这个表格里面写明。最后一部分，是研究结论不一致的靶向药物，这个是有的文献支持某个基因突变对靶向药物敏感，有的文献则不支持，对于这部分结果我们放到哪里。再后面是化疗药物解析，这一般会有2-3页。最后面是报告的参考文献，即判断靶向药物的敏感和耐药所引用的参考文献，以及一些临床实验的列表。最后把我们检测的基因，以及我们检测所涉及的一些局限性也放到这里了。图1

2变异检测结果

如下图，我们可以看到这份报告的检测结果，总共有十二行。每一行代表一个基因的一种突变，最前面是基因的名字。第二列是基因的碱基改变，DNA的变化，第三列是氨基酸的改变，最后一列是突变频率，由于正常细胞也会裂解释放DNA，ctDNA里不只是肿瘤细胞的DNA，突变频率指的是检测到的肿瘤的突变占所有的DNA中这个基因位点的频率，突变频率越高，表明肿瘤细胞占的百分比就越大。图2在这个病人的样本，我们可以看到，第一行的EGFR基因的19外显子缺失突变，占到了51.9%，这个突变是个对靶向药物敏感的突变，在这里它还是存在的。理论上患者对特罗凯耐药了，为何它还存在，这个在第三行大家可以看到T790M存在，而且突变频率也很高，有32.5%，对于第一代和第二代耐药最常见的原因就是T790M，大约有50%是这个突变导致的耐药，好消息是刚批准的9291是可以控制T790M突变导致的耐药。但是这个患者也用了9291，但是耐药并且进展。大家往下看报告，可以看到EGFR基因的C797S，这个突变会导致T790M耐药，这个突变频率有18.4%，也是很高的。从这几个突变位点，可以部分解释了患者对目前靶向药物的不敏感的原因，另外我们还通过二代测序检测到了其他耐药原因，即患者在EGFR基因、HER2基因存在拷贝数扩增，从血液里检测出拷贝数扩增，这是很不容易的，一般检测到的是基因的点突变。同时存在EGFR和HER2扩增也是会导致患者对EGFR-TKI耐药。通过这么多不同原因，如T790M和C797S突变，EGFR、HER2扩增，我们可以大致了解患者究竟是什么原因导致了耐药，下一步我们就会希望了解，究竟是有什么样的治疗方案呢。图3对于其他的基因突变，如TP53，突变频率也很高有36.7%，或者第四行，RB1基因，突变频率有20.5%，这也是很高的。当然下面还有突变频率较为低的突变，但是这些并没有在第一页展示出来。这是因为虽然这些基因突变了，但是没有针对这些突变的靶向药物存在。所以，希望大家理解的是，虽然能找到基因突变，但是不是所有的基因突变有对应的靶向药物，即找到基因突变，并不是意味着一定会有对应的靶向药物，这是很重要的一点。重复图2如RB1基因是一个失活突变，这个基因失活会导致对帕博西林的耐药，但是由于帕博西林这个药并没有在FDA批准到肺癌里面，所以我们没有在报告里放这个，但是我们会在与患者沟通时阐释这个结果。大家看到ROS1、ALK基因也有突变，但是虽然有突变，但是这个突变没有在很重要的位置，不影响蛋白的功能，也不适合用对应的靶向药物进行治疗。一般而言，首先我们要把基因突变给检测出来，然后我们会判断这个基因突变是否影响了蛋白的功能。只有真正影响了基因的功能，失活或者持续活化，这样的情况下，靶向药物一般才能起到一定的抑制作用，也才能判断一个患者是不是适合用相对应的靶向药物。

3用药提示

接下来我们回到靶向药物提示这里。在这里我们会标明推荐的靶向药物，不推荐的靶向药物，这里的推荐和不推荐的依据是基因的突变类型，如果是矛盾的结果，即有的文献提示敏感，有的文献提示耐药，则放到最后一列，即有争议的结果里面。我们可以看到EGFR的变异分为五行，第一行是最开始就有的19外显子缺失，第二行是T790M突变，第三行和第四行是导致T790M耐药的C797S突变，最后一行是EGFR的拷贝数扩增。从这里可以看到，虽然是同样的EGFR基因，不同的位点的突变对应的药物疗效是不一样的。如第一行的外显子19缺失是提示对吉非替尼等敏感，我们将其放入第四列。同样T790M突变，提示对吉非替尼等耐药，我们将其放入耐药的那一列。同理C797S突变，提示对T790M突变耐药。EGFR扩增也预示对应西妥昔单抗和帕尼单抗药物敏感，但是EGFR基因扩增对应吉非替尼等药物的疗效目前存在争议，有文献说EGFR扩增对于TKI药物仍旧是敏感的，但有的文献说二者没有关系，所以我们将其放入最后一列——研究结果存在争议。图4对于Her2拷贝数增加，有曲妥珠单抗，拉帕替尼等是有效的。但是根据文献来说，这些药物有的说有效，有的则报道无效，对于这些结果我们都放入研究结论不一致里面。所以，我们一般会综合患者的基因检测结果，最后进行判断哪些药物是推荐的，哪些是不推荐的。所以大家可以从这里看出来，我们最终推荐的是西妥昔单抗和帕尼单抗。而对于正在用的9291并没有推荐，因为出现了耐药的突变，这与临床上的结果，即患者正在使用9291但是病情进展的结果是相一致的。但是虽然我们推荐了西妥昔单抗和帕尼单抗，但是患者还存在Her2扩增，所以对于患者使用我们推荐的药物后，效果究竟怎样，也是不好说的。这种情况下，一般是根据患者之前的治疗经过，副反应等进行综合考虑，并跟患者沟通其治疗过程，再进行权衡判断。也是说到为何我们给患者推荐了西妥昔单抗，还是不敢肯定结果如何。就是因为患者的其他基因突变，即携带T790M和C797S突变的癌细胞对于西妥昔单抗是不敏感的。这也是靶向药物很大的一个缺陷，即只能杀灭一定靶点的癌细胞，对于其他的靶点它是无能为力的。回到这个患者的情况，我们查文献发现，有患者同样是存在EGFR扩增和Her2扩增，这部分患者使用了西妥昔单抗加拉帕替尼后，有一定的效果。在这个研究中，有18个患者，3个部分缓解，9个患者疾病稳定，83%的临床获益。只是不同的是，那些患者没有EGFR的外显子19缺失，没有T790M突变，所以究竟患者使用了这些药物后效果如何，我们还没有这方面的报道。如果患者的身体状态较好的情况下，还可以推荐使用化疗。说到化疗，我们在第二部分有个化疗药物的提示，对于化疗药物提示，我们推荐力度不像是靶向药物那么大。这里头有很主要的原因是，第一是化疗药物解析方面，能找到的疗效证据是来自于人群的研究。也就是说化疗药物的敏感性，是基于两个人群，如A人群的基因型是A，B人群的基因型是B，如果A人群的化疗药物效果好，就归纳为A型基因对化疗药物效果好，但这是人群的平均结果，如果是归纳到单个人上，这个支持力度就有限了。另外一个原因，靶向药物是反映肿瘤细胞的基因突变，而化疗药物是查的白细胞的基因多态性，对化疗药物敏感性的结果都是来自白细胞的突变。我们用正常细胞的基因突变去预测化疗药物作用于肿瘤细胞的疗效，这个指导意义是很受限的，但如果我们用正常细胞的基因突变去预测化疗药物的毒副作用，这个结果会好一些。即对于化疗药物的疗效，其实要根据临床实际来决定来的，即只有在有两种化疗药物供选择的情况下，再参考化疗药物毒副作用、敏感性结果。图5这个患者之前用过的化疗方案，如果效果很好情况下，可以尝试化疗。如何患者身体条件很好的情况下，可以做下化疗。这些化疗药物敏感性的检测结果要根据临床的肝肾功能、身体状况来决定的。最后小结，患者查到很多基因突变，但是很多基因突变没有靶向药物。在EGFR基因存在很多突变，突变类型很复杂，除了有外显子19之外，还有T790M，以及C797S。同时还有EGFR和Her2的扩增，这也可能是其对EGFR-TKI耐药的原因。经过这个综合检测、综合的分析后，我们认为患者适合的靶向药物是西妥昔单抗和拉帕替尼这样的治疗。如身体状态较好，可以进行化疗，即一种靶向药物并不能清除所有的癌细胞。这里把这个中间的逻辑尽可能讲清楚了，具体到某个突变使用某个药物，具体解析可见靶向药物解析那个表格里面，对于每个突变进行文献查找，最后进行综合分析。

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